關(guān)注質(zhì)子泵抑制劑長期治療的不良反應(yīng)

近年來，關(guān)于長期服用PPI所致不良反應(yīng)的報道越來越多，尤常見于65歲以上老年人。有學(xué)者報道急性冠狀動脈綜合征患者同時服用氯吡格雷和PPI，抗血小板藥物的療效降低。這些發(fā)現(xiàn)引起了廣大醫(yī)生尤其是消化科醫(yī)生對是否要合并應(yīng)用PPI以及PPI長期應(yīng)用不良反應(yīng)的關(guān)注。質(zhì)子泵抑制劑（ proton pump inhibitors，PPI）是一類弱堿性的苯并咪唑類化合物，通過降低胃黏膜壁細胞中質(zhì)子泵活性抑制胃酸分泌，可用于治療胃食管反流病、消化性潰瘍、胃泌素瘤等相關(guān)疾病。短期服用不良反應(yīng)輕微，停藥后可消失，已成為臨床最常使用的藥物之一。

1. PPI制劑與其他藥物合用引起的不良反應(yīng)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者長期服用抗血小板藥物可有效預(yù)防急性冠狀動脈綜合征再發(fā)，而抗血小板藥物可導(dǎo)致消化道黏膜破損，增加了消化道出血的風(fēng)險。

為了降低抗血小板藥物引起的消化道出血風(fēng)險，2008年美國心臟病學(xué)會基金會（ ACCF）/美國胃腸道疾病學(xué)會（ACG）/美國心臟協(xié)會（ AHA）專家共識建議有消化道出血風(fēng)險的患者行雙聯(lián)抗血小板治療時可聯(lián)合應(yīng)用PPI。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)合氯吡格雷引起的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單用氯吡格雷，考慮兩者合用可能促進了不良反應(yīng)的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)PPI與抗血小板藥物合用可減弱抗血小板類藥物的活性，增加心血管事件的發(fā)生率。

為此，2010年ACCF/ACG/AHA共識指出，在消化道出血風(fēng)險較低時可采用H：受體阻滯劑；考慮到PPI與氯吡格雷半衰期均小于2h，兩者間隔服藥可減少心血管不良事件的發(fā)生。

2. 感染風(fēng)險

眾所周知，胃酸在體內(nèi)是殺滅食物中細菌的最后一道防線，除幽門螺桿菌外，多數(shù)細菌無法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，延長胃排空時間，增加細菌進入機體的機會，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長期使用的患者。常見感染包括難辨梭菌感染和小腸細菌過度生長，在肝硬化合并腹水患者，可增加自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)生風(fēng)險。

服用PPI可增加肺炎發(fā)生率。應(yīng)用PPI發(fā)生感染的患者，治療除加用抗生素外，可短期使用硫糖鋁治療原發(fā)的消化系統(tǒng)疾病。患者長期應(yīng)用PPI藥物時，應(yīng)警惕感染的風(fēng)險，尤其是老年和免疫力低下患者。

3. 腫瘤風(fēng)險

有研究發(fā)現(xiàn)，PPI可減弱胃竇D細胞分泌生長抑素，促進G細胞分泌胃泌素，致高胃泌素血癥。胃泌素增高可導(dǎo)致多種組織萎縮，并刺激體外培養(yǎng)的腫瘤細胞包括結(jié)腸癌細胞的生長。

而近年來一些大規(guī)模的研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI患者結(jié)腸癌風(fēng)險增加。動物實驗發(fā)現(xiàn)大鼠高胃泌素血癥導(dǎo)致胃類癌的發(fā)生，高胃泌素血癥也可導(dǎo)致腸嗜鉻細胞生長，促進類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生，也可能增加胃癌風(fēng)險。

此外，有研究表明，部分Barrett食管患者長期服用PPI，當(dāng)胃泌素水平升高到一定程度時，可能導(dǎo)致食管腺癌發(fā)生風(fēng)險增加。雖然目前尚無直接證據(jù)表明長期服用PPI可導(dǎo)致腫瘤，但可能增加其風(fēng)險，也不容忽視。對于必須應(yīng)用PPI的患者，也不必因噎廢食，定期檢查可及時發(fā)現(xiàn)。

4. 其他不良反應(yīng)

由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些營養(yǎng)物質(zhì)如維生素C、鐵、鎂、鈣等吸收減少，導(dǎo)致相應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)不足，尤其對于合并胃炎的患者。

PPI引起急性間質(zhì)性腎炎（ AIN）的報道越來越多，其中奧美拉唑占12%，是引起AIN最常見的單藥。老年、合并腎功能不全患者服用PPI，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。與其他多數(shù)藥物一樣，在特異質(zhì)個體中，PPI也可引起過敏反應(yīng)。

PPI是強力的胃酸分泌抑制劑，對于長期和大劑量服用者，一定要權(quán)衡利弊。PPI并非治療消化系統(tǒng)疾病的靈丹妙藥，長期不規(guī)律服用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)按照PPI適應(yīng)證的劑量和療程服用。

研究發(fā)現(xiàn)53%-69% PPI處方用藥指征不明確，造成藥物濫用。PPI雖然是處方藥，但在門診和藥店均可購買，且部分患者在PPI療程結(jié)束后因癥狀反復(fù)發(fā)作而自行長期服藥，而多數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)見于長期服用PPI的患者，因此需相關(guān)部門和醫(yī)療機構(gòu)聯(lián)合，規(guī)范PPI藥物市場，加強對處方藥的監(jiān)管。臨床醫(yī)生在給予患者PPI治療時，要衡量藥物的有效性和風(fēng)險，謹(jǐn)慎用藥。